1555.július 26-án kezdték meg a római gettó hosszú falának építését IV.Pál pápa parancsára, amelyet ráadásul, szintén a katolikus egyházfő rendeletére a héber egyetem fizetett. Az építkezést az év október 3-án fejezték be.

A római zsidó közösség 40 ezer aranyat akart fizetni a Szentszéknek, hogy megakadályozza a fal felépítését, de hasztalanul. 1555. július 12-én a Cum nimis absurdum című pápai bulla világosan megfogalmazta, hogy nem pénzkérdésről, hanem a zsidókkal szembeni averzióról van szó. „Mivel képtelenül abszurd, hogy a zsidók, akiket örök rabszolgaságra ítéltek bűnükért, szemtelenségükben odáig jutottak, hogy nemcsak hogy a keresztények között élnek, hanem a templomok közelében és keresztény cselédséget fogadnak fel…”

IV.Pál bullája megelőlegezte mindazt, ami később történt. A zsidókat bezárták a Tevere bal partján fallal körülvett területre, amely egészségtelen volt, és gyakran elárasztotta a folyó. Létrejött a római gettó. A velencei akkor már 40 éve állt. Az elnevezés eredete bizonytalan. Olasz források szerint egy velencei öntőde („getto”) adta a nevet, amely korábban ott működött, vagy pedig egy héber kifejezésből, amely „elválasztást” jelent.

Voltak egyéb tilalmak is: a zsidók nem rendelkezhettek ingatlannal, ha volt, el kellett adniuk, akár alacsony áron, keresztényeknek. Tilos volt keresztény alkalmazottakat tartani, kereskedelmi is csak kis értékű, használt holmikkal. Újra érvényesek lettek a kötelező megkülönböztető viseletek, amelyet az 1215-ös lateráni zsinat vezetett be.

IV.Pál, azaz Gian Piero Carafa a római inkvizíció vezetője volt. A gyűlölet, amelyet a zsidók iránt táplált, teológiai gyökerű volt. Meg volt győződve arról, hogy a zsidókat meg kell büntetni Jézus Krisztus haláláért, ezért Istennek tetsző cselekedetek az ellenük hozott intézkedések. A pápa célpontjai nemcsak a zsidók voltak, hanem a kikeresztelkedett mórok is: vadásztak rájuk és máglyára küldték őket. Olyan kegyetlen terror uralkodott Rómában az élet minden területén, hogy amikor 1559 IV.Pál meghalt, a nép lefejezte a Capitolium-dombot felállított szobrát.

A gettó azonban évszázadokon állt élt tovább. A falat IX.Pius pápa 1848-ban először lebontatta a falait, majd egy évvel később a forradalmi Római Köztársaság bukása után szimbolikusan újjáépítette. Piusnak azonban Szent Péter trónján kellett megérnie 1870. szeptember 20-át, amikor a bersaglierék bevették az Örök Várost és a független Olasz Királysághoz csatolták. Ez az esemény jelentette a római gettó végleges megszűnését.