A kupolát Filippo Brunelleschi építette 1420-1436 között és kora legnagyobb kupolája volt. Ma is az első a téglaépítésűek között. Súlya kb. 37.000 tonna, átmérője 45,5 méter, a földtől számítva 54 m magasságba emelkedik, illetve a tetőantennával együtt 116 méterre.

A Vatican Insidernek monsignore Timothy Verdon, a Stanford Egyetem művészettörténész professzora, a firenzei dóm múzeumának professzora mesélte el a kupola történetét. Elmondta, hogy Leon Battista Alberti 1434-ben megjelent könyvében az írta, megvolt győződve arról, hogy a hatalmas építkezések kora már elmúlt, de amikor meglátta a kupolát, megértette, hogy a modern ember még azokat is képes felülmúlni.
A kupolát azonnal különösen innovatívnak és kivételes mérnöki zsenialitás kifejeződésének tartották, és Firenze szimbóluma lett.

Brunelleschi egyszerű, de ragyogó módszerrel építette meg: egy favázat készített, amelynek méretei megegyeztek a leendő kupoláéval és erre helyezett kőrétegeket, közöttük nagy réseket hagyva. A résekbe aztán kb. 10 méteres gerendákat mélyesztettek, amelyekre deszkapallók kerültek. Ezeken állva dolgoztak az építők. Toronyházakat építettek hasonló módszerrel.

Az építész tudta, hogy ha a téglákat a nyolc szögletű építmény minden falánál ugyanolyan magasságúra emelik, a kupola az építése közben egyensúlyban marad, nem omlik össze. A téglák formáját is az építész tervezte és azokban a kemencékben égették ki, ahol most a dómmúzeum áll. A téglákat halgerinc alakban rakták le.

Brunelleschi vádak és gyanúsítgatások légkörében dolgozott. Giorgio Vasari írta meg, hogy csaknem minden héten érkeztek más építésektől aláírt vagy névtelen levelek. Súlyos hibákkal gyanúsították és a kupola összeomlását jósolták. 1491-ben, amikor már csaknem készen volt, mindenki megértette, hogy a vádak alaptalanok. És ekkor Luca della Robbia és Donatello megbízást kapott az alatta lévő két kázus kifestésére.
Ugyanebben az időben fejezte be Lorenzo Ghiberti a Battistero Paradicsom Kapujának utolsó paneljét, amely Sába királynőnek Salamon királynál tett látogatását ábrázolja. A találkozás a  dóm előtt történik, és a háttérben látszik a Santa Maria del Fiore kupolája.
A kupolát 1496-ban Fiesole püspöke szentelte fel.
Érdekes, hogy jóval megépítése előtt, amikor Brunelleschi még meg sem született, Antonio Boncinto készített egy freskót a Santa Maria Novellában, amelynek alsó része az akkori társadalmi kategóriákat – egyszerű embereket, hercegeket, püspököket, a pápát ábrázolja, a felső részén pedig az égbe nyúló angyalokkal és szentekkel körülvett kupola látható.

A dómban pedig Domenico di Michelino Dante-t festette meg, kezében a Divina Commediával, jobb oldalán a pokol kapujával, bal oldalán a Firenzével szimbolizált paradicsommal, amely felett a kupola látható.

E kupolát az évszázadok alatt az egész nyugaton másolták. Olaszországban a legsikerültebb a Santa Casa di Loreto szintén olasz mesterek műve. Másolat a római Szent Péter bazilika kupolája is. Vasari írja, hogy amikor elindult Rómába, a firenzeiekhez fordulva azt mondta: „Megyek Rómába, hogy megcsináljam a nálad nagyobb, de nem szebb testvéredet”.

A kupola szolgált mintául szinte minden európai főváros katedrálisának, Londonban például a Szent Pálénak.